在中国，随着人口老龄化和生活方式的改变，据2010年中国疾病预防控制中心的统计数据，我国成年人高血压患病率高达33.5%，估计人数已达3.3亿[2]。面对如此严峻的形式，寻求如何安全、有效降压无疑成为了一个全球性的问题。而无论是从2003年JNC7美国高血压指南还是到2013年ESH/ESC欧洲高血压治疗指南[1，3-5]等，一直将利尿剂作为降压治疗的初始/维持治疗的一线药物。然而，目前关于利尿剂地位的争论[6]不在于否定其在某些患者[如黑人，盐敏感，心力衰竭（心衰）]中的重要作用或者在难治性高血压联合用药中的地位，而是在现有阶段利尿剂究竟应该作为一线首选药物还是作为联合用药。
1利尿剂作为一线药物首选的证据
高血压是心血管疾病的重要危险因素，降低血压能够减少心血管事件[7][冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、卒中、心衰、心血管死亡等]的发生率和病死率，这主要体现在卒中、心衰的风险明显减少，尤其是老年人群中体现的更为突出。在许多已经被证实了的降低心血管事件的试验中，利尿剂相比其他一线降压药物[β受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB），钙通道阻滞剂（CCB）]更能显著地降低收缩压，从而减少心血管事件的危险性。因此，这一证据支持利尿剂作为降压一线用药。
1.1利尿剂对于卒中的影响
卒中是导致成人致残的全球第二大原因，也是我国高血压死亡的头号杀手，现如今脑血管疾病的全球负担呈持续增高的趋势，而利尿剂能够有效降低高血压患者卒中的发生率和病死率。例如在脑卒中后降压治疗研究（PATS）[8]中吲达帕胺（2.5mg/d）治疗组与安慰剂组比较，血压降低了5/2mmHg（1mmHg=0.133kPa），脑卒中的发生率降低了29%。同时在英国医学研究委员会（MRC）对老年高血压患者治疗的研究中表明，与安慰剂相比氢氯噻嗪能使老年高血压患者卒中的风险降低31%[95%CI（3%，51%），P=0.04][9-10]。在培哚普利对脑卒中再发研究（RROGRESS）中，联合使用利尿剂和ACEI能使卒中的风险降低43%，而单用培哚普利，使收缩压降低5mmHg，对卒中的影响，仅降低5%[11]。许多试验也相继发现，利尿剂在降低卒中风险中，优于其他降压药物。例如，在第二次澳大利亚国家血压研究（ANBP2）中，ACEI相比于利尿剂，致死性卒中的发生率增加了1倍[12]。在降压和降脂治疗来预防心脏事件的试验（ALLHAT）的研究中，氯噻酮在黑种人卒中的一级预防中优于多沙唑嗪（α受体阻滞剂）和赖诺普利（ACEI）[13-14]。1985年MRC关于中老年患者轻度高血压预防卒中的研究显示苄氟噻嗪比β受体阻滞剂普洛萘尔更能降低卒中的风险（P=0.002），而且这种降低与受试者是否吸烟无联系[9]。最近在一项对48220例患者的大型Meta分析中，发现大剂量的利尿剂能使卒中的风险减少51%，而β受体阻滞剂只能降低29%（P=0.02）[15]。同时一项包括了1237例未发生过心血管事件的单一用药的研究中也指出，单用β受体阻滞剂、CCB或ACEI的调整后的缺血性卒中的风险明显高于单用利尿剂时的风险[16]。更有趣的是，即使在发生过心血管事件的患者中，利尿剂对卒中风险的降低仍然要优于其他药物，虽然这种差异要比之前的小得多。因此，利尿剂在降低卒中风险上的优势毋庸置疑。
1.2利尿剂对于心衰的影响
利尿剂对于高血压患者心衰进展的预防也是非常有效的。在一项对包含了长达15年安慰剂对照的随机试验的Meta分析中显示，大剂量的利尿剂能够使心衰的风险降低83%，然而小剂量的利尿剂能降低42%[15]。在高血压干预目标治疗（INSIGHT）的研究中也指出，利尿剂比硝苯地平在预防非致死性心衰中更有效[17]。再读ALLHAT的数据，对住院的心衰患者进行严格评估后发现氯噻酮在降低心衰的风险性上优于多沙唑嗪[RR=1.80，95%CI（1.40，2.22）]、赖诺普利[RR=1.20，95%CI（1.09，1.34）]、氨氯地平，而这种优越性在患者同时患有代谢综合征或者糖尿病时，体现得更加明显[18]。因此，利尿剂对高血压患者预防新发心衰作用可能优于其他的降压药物。这再一次奠定了利尿剂降压基石的地位。
1.3利尿剂在老年性高血压中应用
高血压在老年患者中更常见，尤其是老年收缩性高血压。在许多安慰剂对照的试验中都显示了利尿剂在降低老年性高血压患者心血管事件的发生率和病死率上的优势。2008年高龄老年高血压临床试验（HYVET）显示吲达帕胺与安慰剂相比，不但可以显著减少80岁以上老年高血压患者的心脑血管事件、降低病死率，而且能够改善患者的认知功能，它使中风的风险减少了39%[95%CI（1，62），P=0.05]，总病死率降低了21%[95%CI（4，35），P=0.02]，心血管事件风险降低了23%[95%CI（-1，40）；P=0.06]，心衰的风险降低了64%[95%CI（42，78），P＜0.001]，而且并没有出现明显的不良反应[19]，从而进一步确立了利尿剂在老年高血压治疗中的优势地位。同样一项12456名老年人使用利尿剂和β受体阻滞剂Meta分析显示，利尿剂在老年人中使用能够降低脑血管事件发生率36%，心血管病死率32%，全因病死率13%[11]。而且单用利尿剂就能降低冠心病和全因病死率的风险。而之前ALLHAT研究中发现，57.5%的受试者年龄＞65岁[13-14]，因此将其视作老年性的研究，它对卒中、心衰风险性的降低优势，在老年性高血压患者中更有说服力。因此，对于老年患者而言，利尿剂应该作为药物的首选。
1.4利尿剂作为一线用药的其他优势
一些研究结果显示，利尿剂有助于防止老年人骨质疏松的进展，并且能够降低髋部骨折的风险[20-22]。机制可能涉及到：利尿剂能够减少尿钙的排泄，从而创造一个积极的钙平衡；同时诱导体内代谢性碱中毒，进而抑制骨质的重吸收；此外，在体外实验中也显示出利尿剂能够直接抑制骨钙素分泌的成骨细胞像[23]。这在一项为期2年的随机双盲试验中被Reid等[22]指出，氢氯噻嗪能够减少正常绝经期妇女皮质骨的丢失。Schoofs等[21]也在一个前瞻性的以人群为基础的队列研究中显示利尿剂能够防止髋部骨折，而这种保护作用将在停用利尿剂4个月后消失。有Meta分析显示，利尿剂可以使髋部骨折的风险降低24%[RR=0.76，95%CI（0.64，0.89），P=0.0009][24]。因此，利尿剂除了能降低血压，在防止骨质疏松和髋部骨折上，仍然有着重要的作用。更有趣的是，有研究显示，吲达帕胺缓释片可有效降低2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，其效果与依那普利相当[25]。扩大了利尿剂在糖尿病患者中的应用的可能。
2驳斥利尿剂作为一线药物的困惑
部分学者指出，目前并没有系统概述和大型Meta分析的数据证明利尿剂在降低心血管事件的危险性上优于其他降压药物。更何况，2007版的ESH/ESC指南回顾了大量降压药物治疗的随机试验并得出结论，认为降压治疗的主要获益来自血压降低本身，并且大部分独立于所使用的药物[26]。虽然Meta分析有时提示，就某些终点事件而言，利尿剂可能优于另一类，但这在很大程度上取决于试验的选择偏倚。而至今最大规模的Meta分析并未显示出药物类别之间有临床意义的差别[7，27]。再者，JNC7推荐利尿剂作为起始治疗的依据来自ALLHAT研究[13-14]，这个研究本身存在疑问。该研究纳入42418例年龄≥55岁（35%为黑人）的高危患者分别接受CCB（氨氯地平）、ACE抑制剂（赖诺普利）、或α受体阻滞剂（多沙唑嗪）治疗作为一线治疗与氯噻酮作为一线治疗比较合并致死性冠心病和非致死性心梗的发生率。而实际上，大家经常遗忘ALLHAT研究未能证明它的主要目标，因为主要终点发生率并没有显示出任何统计学差异（6年事件率：氯噻酮11.5%，氨氯地平11.3%，赖诺普利11.4%）。与氯噻酮相比，氨氯地平相对风险为0.98[95%CI（0.90，1.07）]，赖诺普利为0.99[95%CI（0.91，1.08）]。此外，全因病死率也没有差异。ALLHAT唯一有显着差异是一些次要终点。而心衰本身不是一个预先设定的次要终点，而只是一个次要终点的组成部分（名为“合并心血管疾病”包括冠心病+卒中+血运重建程序+心绞痛+心衰+外周动脉疾病），心衰在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多38%和19%。原因是利尿剂能更好地降低收缩压。然而，90%的ALLHAT患者在随机之前已接受一种利尿剂降压。随机时当他们突然中断先前的降压药而使用非氯噻酮的试验药物时。患者更可能重新出现液体潴留，出现心衰的症状和体征。这表明在次要终点分析的基础上，不能说明氯噻酮的优越性。因此，认为噻嗪类利尿剂是治疗高血压的首选初始的作用可能是夸大了的。此外，得到的结果也不能外推到氢氯噻嗪或噻嗪类利尿剂。
3利尿剂作为二线药物-首选联合
现在多项研究表明，大多数的高血压患者需要两种或者更多的药物来使血压达标，尤其是初始血压较高或者存在靶器官损害和相关疾病的患者更需要联合治疗[3]。如果利尿剂作为一线降压药物的证据被驳斥，那么其在联合用药中是否应该作为首选联合呢？收缩期高血压患者联合治疗预防心血管事件（ACCOMPLISH）试验对11506例高血压高危患者进行了联合用药的研究，5744例给予贝那普利+氨氯地平治疗，5762例给予贝那普利+氢氯噻嗪作为起始治疗，结果显示，贝那普利+氨氯地平组比贝那普利+氢氯噻嗪组在主要复合终点（致死性或者非致死性心血管事件）上的风险低20%[HR=0.80，95%CI（0.72，0.90），P＜0.001]，而且在复合次要终点（致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）上的概率也低于后者[HR=0.79，95%C（I0.67，0.92），P=0.002][28]。该试验的独特性在于它证实了一个固定组合ACEI+CCB优于ACEI+利尿剂。这些数据可能将利尿剂降低到三线治疗中。然而，由于这项研究的患者是由既往有冠心病、糖尿病和器官损害的复杂的高血压患者组成，因此尚不清楚这些发现能够在多大程度上推广到简单的高血压患者的首选治疗中。而且ACCOMPLISH试验是在全部患者中直接比较两种联合的唯一试验，结果值得重复研究，因为Staessen等[29]对9项国际大规模临床试验进行Meta分析，结果未显示利尿剂与CCB在任何一种临床终点（包括总病死率、心血管病死率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心衰）存在差异。ACCOMPLISH的结果可能是由于ACEI联合CCB更有效地降低了中心动脉压而起的作用，但是这仍然需要进一步的研究。因此，ACCOMPLISH研究提供的证据仍然不足以将利尿剂从一线首选中加以剔除。
4利尿剂对新发糖尿病的影响
一项包括了22项临床试验的Meta分析结果显示：ACEI、ARB、CCB以及安慰剂在引起新发糖尿病的风险上低于利尿剂[30]。而利尿剂引起新发糖尿病风险则显示出与β受体阻滞剂类似的作用。增高血糖的可能机制：利尿剂在利钠利尿同时激活肾素-血管紧张素系统（RAS）和交感系统，使醛固酮生成增加并排钾离子，使得体内相对低钾，低钾又使钠-钾-三磷酸腺苷酶活性下降，与激活的RAS和交感神经系统共同作用，产生胰岛素抵抗，并增加胰岛素敏感组织中（如肌肉、肝脏等）的氧化应激反应和炎症反应；同时低血钾又影响胰岛功能，使胰岛素分泌减少血糖增加；而尿酸排泄又下降，使尿酸相对增多，引起糖代谢异常，最终导致糖耐量异常或新发糖尿病[31-32]。这使得利尿剂的地位一度遭到动摇。但是进一步研究表明，小剂量噻嗪类利尿剂对血糖的影响有限，其他不良反应的发生率也较低，而且与醛固酮受体拮抗剂联用不仅可以防止新发糖尿病的发生，而且还能够改善血压的控制[33]。虽然，大部分的临床试验都未能揭示新发糖尿病和预后结果之间的必然联系，但Grossman等[6]建议在新发糖尿病危险性增加（空腹血糖受损、肥胖、代谢综合征）的受试者中，利尿剂与β受体阻滞剂的使用都应更加谨慎，可以用最小有效剂量并考虑与ACEI/ARB联用，且需要定期检查血浆葡萄糖水平。
5利尿剂和脂质代谢
利尿剂对脂质代谢的不良影响也受到了广泛关注。在一项474例患者的Meta分析中显示，利尿剂增加了胆固醇和三酰甘油的水平，而且总胆固醇和低密度脂蛋白的增高呈平行趋势，且这种升高是剂量依从性的，在黑人中表现得更加明显，水平将升的更高[34]。这使得对血脂异常的高血压患者，利尿剂的应用也受到了一定的限制。
6利尿剂对肾脏的影响
大剂量利尿剂可引起血容量减少和肾灌注不足，导致肾小球滤过率下降、肌酐上升或肾前性氮质血症，严重者可出现肾功能衰竭，同时利尿剂引起血尿酸升高，也会加重肾脏的负担，引起肾脏损害[35]。一些研究提出，长时间使用利尿剂可能会导致肾细胞癌几率的增加[36]。一项Meta分析发现使用利尿剂治疗比没有使用利尿剂肾癌的发生率高出55%[95%CI（0.42，0.71），P＜0.00001][37]。利尿剂的损害靶细胞主要是肾小管细胞，而这本身就为恶性肿瘤的好发地。利尿剂与肾细胞癌之间的关系需要更多更大的研究来确定。7结语利尿剂在降低心血管事件上的作用与ACEI/ARB、CCB、β受体阻滞剂等一线降压药物相比同样有效，尤其在预防卒中和心衰方面获益更明显，这在老年人或老老年人中同样也效果显著，因此利尿剂仍然是各指南推荐高血压治疗的主要药物之一。然而，就利尿剂而言，它并不是适用于所有人群，对于糖尿病高危人群（糖耐量异常、肥胖、代谢综合征）应谨慎使用（小剂量、监测血糖）。鉴于其对糖代谢的影响，年轻高血压患者也不适合首选长期使用。并且由于利尿剂的不良反应主要与剂量相关，因此尽量使用低剂量、长效制剂或者与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂联合，在不降低疗效甚至增加疗效的情况下减小副作用，从而达到合理使用利尿剂，增加高血压患者的生存率和生活质量。
作者：廖行 刘凯 陈晓平 单位：四川大学华西医院心内科